Leflunomide nel trattamento di artrite psoriasica e di psoriasi. Dati di safety da un trial clinico.
(Gianluca Trifirò, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Titolo del trial:
Efficacia e sicurezza della leflunomide nel trattamento di artrite psoriasica e di psoriasi: un trial clinico multinazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo.

Titolo originale: Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial.
Autori: Kaltwasser JP et al.
Rivista: Arthritis Rheum 2004; 50:1939-50.
Sponsor: nessuno.

L’artrite psoriasica (PsA) è una patologia infiammatoria inabilitante che colpisce il 5-30% dei pazienti con psoriasi, patologia cutanea che affligge l’1-3% della popolazione generale. La PsA è probabilmente sotto-diagnosticata seppure sia associata a significativa inabilità, aumentata mortalità e ridotta qualità di vita. Dal punto di vista fisiopatologico, la PsA è caratterizzata dalla presenza di linfociti T attivati, in particolare nel tessuto sinoviale e nei liquidi articolari. Ad oggi, le opzioni terapeutiche efficaci nel trattamento della PsA sono limitate. Addirittura, una recente indagine della National Psoriasis Foundation ha evidenziato come circa un quarto dei pazienti non sia soddisfatto dei trattamenti ricevuti per la PsA. In una meta-analisi di trial clinici è stato trovato che soltanto alte dosi di metrotrexato per via parenterale e sulfazosina sarebbero significativamente più efficaci del placebo. Di recente, uno studio sull’etanercept, inibitore del tumor necrosis factor (TNF), ha mostrato una significativa efficacia di tale farmaco nel trattamento della PsA, come pure della psoriasi. Dati preliminari suggerirebbero la stessa efficacia anche per l’infliximab, altro inibitore del TNF.
La leflunomide, famaco classificato tra i disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD), inibisce la proliferazione e l’attivazione delle cellule T attraverso il blocco della sintesi di pirimidina. Sulla base di questo meccanismo di azione, quindi, si basa il razionale di un potenziale impiego della leflunomide nel trattamento della psoriasi e della PsA. La leflunomide è già stata approvata per il trattamento dell’artrite reumatoide, mentre piccoli studi open-label e diversi case-report hanno mostrato promettenti risultati di questo farmaco anche nella psoriasi e nella PsA.
Di seguito vengono presentati i dati del TOPAS (Treatment of Psoriatic Artrhitis Study), un trial clinico multinazionale, randomizzato, in doppio cieco e placebo-controllato che ha esaminato la sicurezza e l’efficacia di leflunomide nel trattamento della psoriasi e dell’artrite psoriasica.
Per tale studio sono stati arruolati 190 pazienti con psoriasi attiva o PsA e sono stati assegnati a random a ricevere leflunomide (dose da carico per 3 giorni di 100 mg/die, e successivamente 20 mg/die per os) o placebo per 24 settimane. L’end point primario di efficacia era la percentuale di pazienti classificati come responders sulla base dei Psoriatic Arthritis Response Criteria.

Risultati
Alla 24esima settimana, 56 su 95 (58,9; IC 95%: 48,4-68,9) pazienti trattati con leflunomide e 27 su 91 (29,7; 20,6-40,2) trattati con placebo erano classificati come responders. Significative differenze in favore della leflunomide erano osservate anche nella percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento della qualità di vita, valutata attraverso i criteri definiti dall’American College of Rheumatology.

Eventi avversi
L’insorgenza di eventi avversi è stata riportata in 82 su 96 pazienti trattati con leflunomide (85,4%) ed in 70 su 92 di quelli del placebo (76,1%). In particolare, tali eventi erano definiti come reazioni avverse potenzialmente correlate al farmaco in 61 pazienti nel gruppo leflunomide (63,5%) ed in 37 del gruppo placebo (40,2%). Gli eventi avversi portavano alla sospensione del trattamento in 10 pazienti trattati con leflunomide (10,4%) e in 2 del gruppo placebo (2,2%).
Nella tabella sottostante sono elencati tutti gli eventi avversi insorti in più del 5% dei pazienti che assumevano leflunomide. Diarrea, letargia ed aumento dei livelli di ALT avevano un’incidenza nettamente più alta nel gruppo della leflunomide rispetto al placebo.
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 13 pazienti trattati con leflunomide (13,5%) ed in 5 del gruppo placebo (5,4%). In particolare, sono stati riportati aumento dei livelli di ALT del più del doppio del valore massimo di riferimento (leflunomide=8 pazienti; placebo=2), ridotta conta dei neutrofili (leflunomide=2), ed 1 caso di frattura ossea (non spontanea), 1 di infezione ad un dito della mano ed 1 di cheratosi attinica, quest’ultimi tutti verificatisi nel gruppo leflunomide. In generale, la conta di leucociti, neutrofili, linfociti e piastrine si riduceva maggiormente nei pazienti trattati con leflunomide rispetto al placebo, in linea con l’attività anti-infiammatoria della leflunomide. Lievi aumenti nei valori medi della pressione arteriosa sistolica e diastolica sono stati riportati durante il trattamento con leflunomide. L’aggravamento dello stato ipertensivo preesistente allo studio, e giudicato come farmaco-indotto, si è verificato in 4 pazienti trattati con leflunomide.

Safety nei trial clinici