Rischio di morte ed antipsicotici atipici nel trattamento della demenza: dati da una Rischio di morte ed antipsicotici atipici nel trattamento della demenza: dati da una meta-analisi.

Rischio di morte ed antipsicotici atipici nel trattamento della demenza: dati da una meta-analisi.
(Gianluca Trifirò, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Titolo del trial:
Rischio di morte con il trattamento con antipsicotici atipici nella demenza: meta-analisi di trial randomizzati, placebo-controllati

Titolo originale: Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials.
Autori: Schneider LS et al.
Rivista: JAMA 2005; 294:1934-43.
Sponsor: Alzheimer’s Disease Centers of California e University of Southern California Alzheimer’s Disease Research Center

La maggior parte degli anziani affetti da demenza manifestano aggressività, depressione ed altri sintomi neuropsichiatrici durante il corso della loro malattia. I farmaci antipsicotici sono frequentemente impiegati nel trattamento di questi comportamenti, in associazione ad interventi non-farmacologici di natura ambientale e psicosociale.

Nell’ultima decade, i farmaci appartenenti alla nuova classe degli antipsicotici atipici (risperidone, olanzapina, quetiapina ed aripiprazolo, in ordine di introduzione in commercio) hanno ampiamente sostituito gli antipsicotici di prima generazione, quali aloperidolo e tioridazina, nel trattamento dei disturbi psicotici e comportamentali associati a demenza (BPSD), nonostante non siano approvati per questa indicazione.

Tale incremento di utilizzo off-label di antipsicotici atipici sarebbe attribuito alla loro migliore tollerabilità rispetto ai più vecchi antipsicotici, soprattutto in termini di riduzione di eventi avversi extrapiramidali. Recentemente, tuttavia, è cresciuta la preoccupazione sulla reale sicurezza dei nuovi antipsicotici, alla luce di alcuni alert lanciati dalle agenzie regolatorie ^(1-2) in merito ad un aumento di 3 volte del rischio di eventi avversi cerebrovascolari associato all’uso di risperidone ed olanzapina in anziani dementi, confrontati con placebo.

Un’analisi di un pool di trial clinici su olanzapina ⁽³⁾ nel trattamento della BPSD ha messo in risalto anche un aumento di 2 volte del rischio di decesso da tutte le cause negli anziani trattati con olanzapina rispetto al placebo. Inoltre, un ultimo warning dell’FDA ⁽⁴⁾, basato sull’analisi dei risultati di 17 trial clinici, riferiva di un aumento di 1.7 volte del rischio di morte associato all’uso di antipsicotici atipici.

Alla luce di tali evidenze, è stata condotta tale meta-analisi di trial clinici randomizzati e placebo-controllati di antipsicotici atipici per valutare se effettivamente tali farmaci siano associati ad un aumentato rischio di morte, quando usati in pazienti anziani affetti da demenza (vascolare o morbo d’Alzheimer).

In totale, 15 trial, di cui 9 non pubblicati, presentavano i criteri di inclusione nello studio (3 con aripiprazolo, 5 con olanzapina, 3 con quetiapina e 5 con risperidone). La durata dei trial andava da 10 a 12 settimane e complessivamente 3.353 pazienti venivano assegnati per randomizzazione al trattamento con il farmaco antipsicotico in studio (603 l’aripiprazolo, 1.184 l’olanzapina, 391 la quetiapina, e 1.175 il risperidone) e 1.757 al placebo.

l’87% dei pazienti aveva una diagnosi di morbo di Alzheimer, l’età media dei pazienti era di 81.2 ( ± 7.8) anni e il 70% era di sesso femminile.
non sono state osservate differenze significative nella sospensione del trattamento tra i soggetti trattati con antipsicotici ed il placebo (32.2% verso 31.4%).
il decesso si verificava più frequentemente nei soggetti che ricevevano un antipsicotico rispetto a chi era trattato con placebo (3.5% verso 2.3%), con un Odds Ratio calcolato per meta-analisi di 1.54 (IC 95%: 1.06-2.23).

Le analisi di sensibilità non hanno mostrato evidenze di differenze di rischio tra

In un trial con risperidone ed in uno con quetiapina, veniva assegnato aloperidolo ad un braccio di trattamento. Utilizzando anche i dati di esposizione ad aloperidolo disponibili nei 2 trial, è stato calcolato un rischio relativo di mortalità di 2.07 (0.78-5.51) per i pazienti trattati con aloperidolo rispetto al placebo.

Gli antipsicotici atipici potrebbero essere associati ad un piccolo incremento del rischio di morte in confronto al placebo, quando impiegati nel trattamento di disturbi comportamentali in anziani affetti da demenza. Ad ogni modo, tale rischio dovrebbe essere considerato anche in relazione alle necessità terapeutiche dei singoli pazienti, evidenze di efficacia della terapia con tali antipsicotici, altre patologie concomitanti e sicurezza ed efficacia dei trattamenti alternativi. Seppure calcolato tramite una sub-analisi relativa ad un piccolo campione di pazienti, anche l’aloperidolo sembrerebbe associato ad un aumentato rischio di morte rispetto al placebo. Pertanto, questo effetto sulla mortalità potrebbe non essere un effetto di classe degli antipsicotici atipici, bensì essere associato anche ad altri antipsicotici di prima generazione, che non sono stati sottoposti a trial di efficacia in pazienti anziani con demenza.

Brodaty H, Ames D, Snowdon J, et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry 2003; 64:134-43.
Wooltorton E. Olanzapine (Zyprexa): increased incidence of cerebrovascular events in dementia trials. CMAJ 2004; 170:1395.
Committee on Safety of Medicines. Latest News. 9 March 2004. Atypical antipsychotic drugs and stroke. Available at: www.mca.gov.uk/aboutagency/regframework/csm/csmhome.htm
FDA Public Health Advisory. Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioural Disturbances. Available at: http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/antipsychotics.htm.

Safety nei trial clinici