Interazione tra Paracetamolo e Warfarin: uno studio randomizzato, in doppio - cieco, controllato con placebo
(Marianna Alacqua, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Titolo del trial:
Interazione tra Paracetamolo e Warfarin: uno studio randomizzato, in doppio - cieco, controllato con placebo

Titolo originale: Interaction between paracetamol and warfarin in patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized study.
Autori: Mahè I et al.
Rivista: Haematologica 2006; 91: 1621-7.
Sponsor: Theraplix Groupe Aventis Pharma.

Il warfarin, antagonista della vitamina K, rappresenta l’anticoagulante orale più utilizzato nella prevenzione e nel trattamento del tromboembolismo venoso ed arterioso correlato alla fibrillazione atriale. Gli antagonisti della vitamina K agiscono inibendo l’enzima vitamina k epossido reduttasi, riducendo in tal modo l’attivazione dei fattori della coagulazione vitamina-K dipendenti (II, VII, IX e X). L’intensità dell’azione anticoagulante è determinata attraverso i valori di INR (International Normalised Ratio). Il monitoraggio di tale parametro è eseguito di routine al fine di prevenire emorragie che rappresentano la maggiore complicanza degli anticoagulanti orali. Esiste una forte correlazione tra intensità dell’azione anticoagulante e rischio di emorragia. Anche l’età del paziente sembra essere un fattore di rischio indipendente per il verificarsi di sanguinamento.
Per quanto riguarda il paracetamolo, quest’ultimo viene raccomandato come analgesico ed antipiretico di scelta in pazienti in terapia con anticoagulanti e l’associazione tra anticoagulanti orali e paracetamolo viene utilizzata di frequente, in particolar modo negli anziani, dal momento che le indicazioni per la terapia con anticoagulanti e l’ analgesia aumentano con l’aumentare dell’età. Tuttavia, alcune review recentemente pubblicate suggeriscono che l’effetto degli anticoagulanti orali è potenziato dalla somministrazione contemporanea di paracetamolo, anche se i report ad oggi disponibili sono discordanti. Lo scopo di questo studio è stato quello di determinare l’effetto complessivo dell’ interazione tra paracetamolo e warfarin sull’ INR e di indagare l’eventuale meccanismo responsabile dell’interazione. A tal fine, sono stati arruolati 20 pazienti in terapia cronica con warfarin assegnati per randomizzazione a ricevere 4 grammi/die di paracetamolo o placebo per 14 giorni. L’INR e l’attività dei fattori della coagulazione sono stati misurati alla prima somministrazione e nei giorni 2, 4, 7, 9, 11 e 14.

Risultati
L’INR medio aumentava rapidamente dopo l’inizio della terapia con paracetamolo ed era significativamente (p = 0.0002) aumentato nella prima settimana con paracetamolo rispetto al placebo. Il valore piu’ alto di INR raggiunto nel corso dello studio e’ stato in media di 3.45 ± 0.78 e 2.66 ± 0.73, rispettivamente, nel gruppo trattato con paracetamolo ed in quello con placebo. Tali valori corrispondevano ad un aumento massimo, rispetto ai valori basali, di 1.20 ± 0.62 con paracetamolo vs 0.37 ± 0.48 con placebo. Tale differenza era statisticamente significativa (p<0.001). Oltre all’aumento dell’INR, nel gruppo trattato con paracetamolo si verificavano delle riduzioni significative dei livelli ematici di tutti i fattori della coagulazione vitamina-K dipendenti (II, VII, IX e X).

Eventi Avversi
La co-somministrazione di paracetamolo era clinicamente ben tollerata. Si è verificato un evento avverso grave (ospedalizzazione per un blocco senoatriale), giudicato dai medici come non-farmaco correlato. In un paziente che manifestava anche diarrea è stato riscontrato un aumento delle transaminasi (ALT): da 22 ad 81 UI/L (range normale < 50 UI/L). Tuttavia, non si sono registrate complessivamente variazioni significative dei livelli di ALT ed AST durante la somministrazione di paracetamolo rispetto al placebo (rispettivamente 1.86 ± 14.36 vs - 3.18 ± 9.24 per le ALT e 4.15 ± 19,78 vs 0.41 ± 6.79 per le AST). La concentrazione di emoglobina, la conta cellulare, i livelli di fibrinogeno e la conta piastrinica non erano influenzate dalla somministrazione di paracetamolo.

Conclusioni
L’ipotesi più plausibile per spiegare l’interazione in vivo è che il paracetamolo (o i suoi metaboliti) interferisca con gli enzimi coinvolti con la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti. Il paracetamolo a 4 g/die (una dose più alta di quella utilizzata nella pratica clinica) potenzia l’azione anticoagulante del warfarin. I medici devono essere informati di questa interazione clinicamente significativa e sottostimata.

Safety nei trial clinici