(Gianluca Trifirò, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
Titolo originale: Effect of Rimonabant, a Cannabinoid-1 Receptor Blocker, on Weight and Cardiometabolic Risk Factors in Overweight or Obese Patients. RIO-North America: A Randomized Controlled Trial.
Autori: Pi-SunyerFX et al.
Rivista: JAMA 2006; 295:761-75.
Sponsor: Sanofi-Aventis
Si calcola che in Europa la prevalenza dell’obesità sia aumentata di tre volte nelle ultime due decadi. Il sovrappeso e l’obesità sono associati ad una grande varietà di condizioni morbose
come ipertensione, diabete di tipo 2, malattie cardiache, stroke, osteoartrite, apnea notturna e difficoltà respiratorie e perfino ad alcune patologie tumorali. Il trattamento farmacologico dell’obesità rimane ancora una sfida aperta.
Il sistema endocannabinoide regola l’omeostasi energetica attraverso i recettori CB-1 localizzati a livello del sistema nervoso centrale ed in diversi tessuti periferici, quali il tessuto adiposo, il fegato, i muscoli ed il tratto gastroenterico. Mentre l’attivazione a livello periferico dei recettori CB-1 riduce la produzione di adiponectina negli adipociti, a livello centrale sembra stimolare l’impulso ad alimentarsi ed attivare i percorsi metabolici che portano alla produzione di grassi a livello epatico e del tessuto adiposo.
Nell’obesità, sia genetica che alimentare, il rimonabant, un antagonista recettoriale selettivo del CB-1, sembra ridurre la sovra-attivazione del sistema endocannabinoide periferico e centrale, prevenendo in tal modo l’aumento di peso e gli associati disordini metabolici.
Per tale ragione, il rimonabant è stato proposto come una nuova terapia farmacologica per il trattamento dell’obesità e delle relative alterazioni cardio-metaboliche.
Scopo di questo trial clinico multicentrico, randomizzato (RIO-Nord America), placebo-controllato è stato quello di valutare efficacia e sicurezza in associazione con una dieta ipocalorica nel favorire riduzione di peso corporeo e circonferenza della vita, nel mantenimento del peso a lungo termine e nel miglioramento dei fattori di rischio cardio-metabolici in pazienti obesi ed in sovrappeso.
Per tale ragione, sono stati arruolati, 3.045 soggetti adulti con BMI >30 o > 27 ed affetti da ipertensione o iperlipidemia. I pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a ricevere rimonabant (5 mg/die o 20 mg/die) o placebo per un anno, in associazione a dieta ipocalorica. Soltanto i pazienti trattati con rimonabant sono stati ri-assegnati in maniera randomizzata a ricevere placebo o rimonabant alla stessa dose, durante il secondo anno.
Risultati
I pazienti trattati con rimonabant (20 mg/die) più dieta ipocalorica, per due anni riportavano una modesta ma persistente riduzione del peso corporeo e della circonferenza della vita e delle modifiche favorevoli nei fattori di rischio cardio-metabolici (livelli ematici di glucosio, insulina e lipidi), rispetto al placebo. Tuttavia, tale trial è stato limitato dall’alto tasso di drop-out, come descritto nel successivo paragrafo.
Eventi Avversi
La percentuale di pazienti che riportavano nel corso dello studio almeno un evento avverso era simile tra i 3 gruppi: 86% e 83% per i pazienti trattati con rimonabant, rispettivamente, al dosaggio di 10 e 5 mg/die, e 82% nel gruppo placebo. L’incidenza totale di eventi avversi, che portavano a sospensione di terapia nell’arco del primo anno, era lievemente più alta nei pazienti trattati con rimonabant 5 mg/die (9,4%), ed ancora maggiore in quelli che ricevevano il farmaco alla dose di 10 mg/die (12,8%), rispetto al placebo (7,2%). Tra questi, gli eventi avversi più comuni erano di natura:
Rispetto al placebo, questi erano gli eventi avversi che si manifestavano con una frequenza maggiore o uguale al 5% dei pazienti che ricevevano rimonabant (20 mg):
Dopo il secondo anno di trattamento, il tasso complessivo di eventi avversi e di sospensioni di terapia, correlate o meno ad eventi avversi, era più basso rispetto al primo anno. Infezioni delle vie aeree superiori, rinofaringiti ed influenza si verificavano in più del 5% dei pazienti trattati con rimonabant (5 mg o 20 mg) e si verificavano con una frequenza significativamente superiore al placebo, in entrambi gli anni dello studio.
Safety nei trial clinici