(Marianna Alacqua, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
Titolo del trial:
Alemtuzumab vs interferon beta-1a nel trattamento della sclerosi multipla iniziale.
Titolo originale: Alemtuzumab vs Interferon beta-1a in Early Multiple Sclerosis.
Autori: CAMMS223 Trial Investigators.
Rivista: New England Journal of Medicine.
Sponsor: Genzyme e Bayer Schering Pharma.
La sclerosi multipla generalmente è caratterizzata da fasi di remissione e riacutizzazione, anche se in parecchi pazienti si ha una successiva progressione con una riduzione dei periodi di remissione. Tale evoluzione clinica riflette la complessa interazione tra il processo infiammatorio focale, la demielinizzazione e la degenerazione assonale a livello del sistema nervoso centrale.
I trattamenti disponibili diminuiscono la frequenza delle ricadute e riduco lievemente l’insorgenza dell’invalidità ma non hanno dimostrato un’azione sulla progressione secondaria della malattia. Per tale ragione si è resa necessaria l’individuazione di nuovi farmaci che mostrassero una migliore efficacia con un livello di sicurezza accettabile.
Dal 1991 studi sull’alemtuzumab, un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio il CD52 di linfociti e monociti, hanno evidenziato una buona efficacia nella soppressione delle ricadute ma non nel prevenire la progressione della invalidità prolungata. Inoltre, in alcuni pazienti si sviluppava autoimmunità dopo parecchi mesi dalla somministrazione del farmaco. E’ emersa, infatti, l’ipotesi che la fase di progressione secondaria potesse essere attribuita alla neurodegenerazione post-infiammatoria e che l’immunoterapia potesse influenzare a lungo termine l’invalidità solo se somministrata precocemente nel corso della malattia.
Pertanto è stato condotto questo trial in cieco, di fase II, randomizzato, che confronta 2 dosi di alemtuzumab con la somministrazione sottocute di interferon beta-1a in pazienti non trattati in precedenza, affetti da sclerosi multipla di recente insorgenza con fasi di remissione e riacutizzazioni. A tal fine sono stati arruolati 334 pazienti che ricevevano interferon beta-1a sottocute 3 volte a settimana o cicli annuali endovena di alemtuzumab (a dosi di 12 mg o 24 mg) per 36 mesi. A settembre del 2005 la terapia con alemtuzumab è stata interrotta dopo l’insorgenza di porpora trombocitopenica in 3 pazienti, in uno dei quali aveva provocato il decesso.
Risultati
Alemtuzumab riduceva significativamente il tasso di invalidità prolungata rispetto all’interferon beta-1a (9,0% vs 26,2%; hazard ratio 0,29; intervallo di confidenza [IC] 95% 0,16 – 0,54; p<0,001) ed il tasso annuale di riacutizzazioni (0,10 vs 0,36; hazard ratio 0,26; IC 95% 0,16 – 0,41; p<0,001). Lo score medio di invalidità prolungata su una scala di 10 punti migliorava di 0,39 punti nel gruppo con alemtuzumab e peggiorava di 0,38 punti nel gruppo con interferon beta-1a (p<0,001).
Nel gruppo con alemtuzumab, le lesioni (studiate attraverso la risonanza magnetica) si riducevano rispetto al gruppo con interferon beta-1a (p=0,005).
Nel periodo compreso tra il 12° ed il 36° mese, il volume cerebrale (studiato attraverso la risonanza magnetica) aumentava nel gruppo con alemtuzumab mentre diminuiva nel gruppo in trattamento con interferon beta-1a (p=0,02). Le reazioni avverse nel gruppo con alemtuzumab, rispetto al gruppo con interferon beta-1a, erano rappresentate da fenomeni di autoimmunità (malattie della tiroide [23% vs 3%] e porpora immune trombocitopenica [3% vs 1%]) ed infezioni (66% vs 47%). Non vi erano differenze significative sugli esiti tra i pazienti trattati con alemtuzumab a dosi di 12 mg e a dosi di 24 mg.
Eventi avversi
Quasi tutti i pazienti hanno riportato almeno un evento avverso ed il numero di pazienti con eventi avversi gravi era simile tra i gruppi. Si sono verificati due casi di morte, entrambi nel gruppo con alemtuzumab. Uno di questi pazienti aveva preesistenti fattori di rischio cardiaci ed il decesso è stato per patologie cardiovascolari. L’altro è deceduto per porpora immune trombocitopenica.
Si sono verificati 3 casi di neoplasia (linfoma di Burkitt non–EBV, tumore al seno e tumore in situ alla cervice) nei pazienti con alemtuzumab, nel periodo che va dal 22° al 64° mese successivo al primo ciclo annuale; tra i pazienti con interferon beta-1a, è stato riportato un caso di tumore al colon al 36° mese.
In 3 pazienti (1,4%) trattati con alemtuzumab, sono state riportate reazioni gravi all’infusione che hanno portato alla sospensione del trattamento in uno di questi (0,5%). Le reazioni locali nel sito di iniezione erano comuni nei pazienti con interferon beta-1a ed hanno portato all’interruzione dal trattamento in 2 pazienti (1,9%).
Il 2,3% dei pazienti che ricevevano alemtuzumab presentava test di funzionalità epatica alterati. Tale reazione avversa interessava il 15% dei pazienti trattati con interferon beta-1a ed aveva causato l’interruzione del trattamento in 3 pazienti e scompenso renale in 1.
Le infezioni lievi-moderate, soprattutto respiratorie, erano più comuni nei pazienti con alemtuzumab rispetto a quelli con interferon beta-1a. L’insorgenza di infezioni da herpes simplex virus di tipo 1 si è manifestata in 3 pazienti immediatamente dopo ogni ciclo di alemtuzumab. La tubercolosi in fase inattiva è stata riscontrata accidentalmente in un paziente che riceveva alemtuzumab a 24 mg.
Non si sono verificati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, Cytomegalovirus o polmoniti da Pneumocystis. La porpora immune trombocitopenica si è sviluppata in 6 pazienti (2,8%) trattati con alemtuzumab ed in 1 paziente (0,9%) con interferon beta-1a (p=0,43). Dei 6 pazienti che avevano assunto alemtuzumab ed avevano sviluppato la porpora immune trombocitopenica, 4 avevano assunto la dose di 24 mg (3 dopo 2 cicli e 1 dopo il terzo) e 2 avevano assunto la dose di 12 mg (entrambi dopo 3 cicli). La fase di remissione dalla porpora immune trombocitopenica si è verificata in 1 paziente senza alcun trattamento, in 2 soggetti dopo trattamento con corticosteroidi ed in altri 2 dopo trattamento con rituximab. In un paziente trattato con interferon beta-1a si è sviluppata trombocitopenia di grado 2 dopo 3 mesi di trattamento, che persisteva nonostante l’interruzione del trattamento e si manteneva al grado 1 dopo la fine dello studio dopo nuova somministrazione di interferon beta-1a.
Eventi avversi che coinvolgevano la tiroide erano più frequenti nel gruppo con alemtuzumab rispetto al gruppo con interferon beta-1a (49 vs 3); questi eventi erano associati alla presenza di autoanticorpi antitiroidei nel 96% dei pazienti e si manifestavano fino a 30 mesi dopo l’ultima dose del farmaco. Tre pazienti (1,4%) nel gruppo con alemtuzumab hanno manifestato gravi attacchi di ipertiroidismo e 32 pazienti ipertiroidismo. In altri casi è stato osservato ipertiroidismo con successiva normalizzazione (4 pazienti), intenso ipotiroidismo (6) o ipotiroidismo seguito da ipertiroidismo (2). Quattro pazienti hanno subito l’ablazione della tiroide con iodio radioattivo, mentre 24 sono stati trattati con agenti antitiroidei (3 solo temporaneamente). L’ipotiroidismo primario si è sviluppato in 10 pazienti.
In totale, 18 pazienti avevano bisogno di terapia sostitutiva a lungo termine. Infine, un paziente ha sviluppato oftalmopatia di Graves dopo l’ablazione con iodio radioattivo.
Safety nei trial clinici