(Marianna Alacqua, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
Titolo del trial:
Efficacia e sicurezza antipertensiva a lungo termine di aliskiren inibitore orale diretto della renina. Un trial a dodici mesi randomizzato, in doppio cieco, confrontato con idroclorotiazide
Titolo originale: Long-term antihypertensive efficacy and safety of the oral direct renin inhibitor aliskiren: a 12-month randomized, double-blind comparator trial with hydrochlorothiazide.
Autori: Schmieder RE et al.
Rivista: Circulation.
Sponsor: Novartis Pharmaceuticals Corporation.
Le maggiori linee guida internazionali, come quelle europee (ESH/ESC), raccomandano livelli di pressione arteriosa <140/90 mm Hg; tuttavia, nonostante l’ampio panorama di terapie antipertensive disponibili, meno di un terzo dei pazienti ipertesi mantiene un adeguato compenso con valori accettabili. Per tale motivo è ancora attiva la ricerca di terapie innovative che possano facilitare il controllo pressorio.
In tale panorama, aliskiren rappresenta il capostipite di una nuova classe antipertensiva di inibitori diretti della renina, approvato dalla FDA e dall’EMEA nel trattamento dell’ipertensione alle dosi di 150 e 300 mg/die.
In studi clinici a breve termine, aliskiren ha dimostrato di ridurre significativamente i livelli pressori in maniera dose-dipendente e di fornire un controllo pressorio ulteriore se associato ad ACE-inibitori, sartani, diuretici e calcio-antagonisti.
Questo studio è stato realizzato al fine di confrontare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di aliskiren rispetto ad idroclorotiazide in pazienti con ipertensione da lieve a moderata. Tali pazienti arruolati iniziavano un periodo di 26 settimane, in doppio cieco, con controllo attivo che prevedeva un aumento graduale del dosaggio, seguito da un periodo di 26 settimane di mantenimento. Nel caso in cui i pazienti non avessero raggiunto livelli pressori ottimali, era possibile aggiungere amlodipina da 5 mg a 10 mg.
Risultati
Dopo una fase da 2 a 4 settimane di pre-arruolamento con placebo, 1124 pazienti (con pressione diastolica media da 95 a 109 mm Hg) sono stati randomizzati al trattamento con aliskiren 150 mg (n=459) o idroclorotiazide 12,5 mg (n=444) o placebo (n=221) somministrati una volta al giorno. La dose è stata poi aggiustata a quantitativi maggiori (aliskiren 300 mg o idroclorotiazide 25 mg); alla sesta settimana, i pazienti con placebo erano riassegnati (rapporto 1:1) ad aliskiren 300 mg o idroclorotiazide 25 mg. Dalla dodicesima settimana, poteva essere aggiunta l’amlodipina 5 mg e aumentato il dosaggio fino a 10 mg dalla diciottesima settimana per i pazienti con un controllo pressorio ancora non adeguato.
La pressione arteriosa si riduceva significativamente in misura maggiore seguito della terapia con aliskiren rispetto all’idroclorotiazide a 26 settimane (-20,3/-14,2 versus -18,6/-13,0 mm Hg; p<0,05) ed ancor di più a 52 settimane (-22,1/-16,0 versus -21,2/-15,0 mm Hg; p<0,05 per la pressione media diastolica).
Al termine del periodo di monoterapia di 12 settimane, aliskiren 300 mg si dimostrava superiore ad idroclorotiazide 25 mg nel ridurre i livelli pressori (-17,4/-12,2 versus -14,7/-10,3 mm H; p<0,001).
Eventi Avversi
Il tasso totale di reazioni avverse al termine dello studio era simile tra i pazienti in trattamento con aliskiren (65,2%) e con idroclorotiazide (61,5%).
Tre reazioni avverse gravi sono state considerate dall’osservatore correlate al trattamento (dispepsia, aliskiren 150 mg; infarto del miocardio, placebo; ipokaliemia moderata, idroclorotiazide 25 mg); tutti e tre i pazienti hanno interrotto lo studio.
Non si sono verificati decessi durante le 52 settimane di osservazione, nel periodo di trattamento in doppio-cieco. Un paziente è deceduto per stroke dopo l’interruzione dello studio nella fase di pre-arruolamento con placebo; 1 paziente nel gruppo di trattamento con aliskiren è deceduto in seguito ad una broncopolmonite associata a sepsi durante i 30 giorni di follow-up dopo l’interruzione dello studio. Nessun decesso era ritenuto dall’osservatore correlato al trattamento in studio.
I livelli di potassio serico <3.5 mmol/L erano più frequenti (p<0,0001) con il trattamento con idroclorotiazide rispetto ad aliskiren (17,9% versus 0,9%). L’incidenza di livelli di potassio >5,5 mmol/L era invece maggiore con aliskiren rispetto al trattamento con idroclorotiazide (6,5% versus 3,7%, p>0,05). Si sono verificati 2 rialzi dei livelli di creatinina >176,8 µmol/L senza essere comunque associati ad eventi avversi.
A 26 settimane, è stato registrato un aumento medio dell’acido urico maggiore nel gruppo in trattamento con idroclorotiazide rispetto al gruppo con aliskiren (modifica dal baseline alla ventiseiesima settimana: 30,4 versus 4,9 µmol/L; differenza media: -0,03, p<0,0001).
Safety nei trial clinici