Rasagilina nel trattamento del morbo di Parkinson: dati di safety dallo studio ADAGIO, trial clinico in doppio cieco.

(Maria Silvia Gagliostro, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Titolo del trial:
Un trial in doppio cieco, ad inizio ritardato della rasagilina nella malattia di Parkinson.

Titolo originale: A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson’s Disease
Autori: Olanow CW et al.
Rivista: N Engl J Med 2009; 361: 1268 - 78
Sponsor: gli autori dello studio hanno dichiarato di aver ricevuto finanziamenti da diverse aziende farmaceutiche quali Teva, Lundbeck, Boehringer Ingelheim, Novartis/Orion, Solvay, Merck Serono, Ceregene ecc.

La terapia del morbo di Parkinson ha come obiettivo principale quello di ritardare o interrompere la progressione della malattia. Nonostante gli effetti benefici delle attuali terapie sul controllo delle classiche caratteristiche motorie della patologia (tremore, rigidità, bradicinesia), nella maggioranza dei pazienti si sviluppa nel tempo una disabilità intollerabile. La rasagilina, un inibitore delle monoamminossidasi di tipo B (MAO–B) approvato per il trattamento sintomatico del morbo di Parkinson, ha mostrato effetti neuroprotettivi nei modelli sperimentali di neurodegenerazione in laboratorio.
Lo studio ADAGIO (Attenuation of Disease Progression with Azilect Given Once-daily) è un trial clinico della durata di 18 mesi, in doppio cieco, placebo controllato, multicentrico in cui è stato utilizzato un disegno a inizio ritardato che prevede la suddivisione dell’intero studio in 2 fasi, ciascuna della durata di 36 settimane. Durante la fase 1, i soggetti sono stati randomizzati e assegnati ad 1 dei 4 gruppi di trattamento: rasagilina alla dose di 1 o 2 mg al giorno (gruppo ad inizio precoce) o la corrispondente quantità di placebo. Nella fase 2, i soggetti del gruppo ad inizio precoce hanno continuato a ricevere il trattamento loro assegnato, mentre i soggetti trattati con placebo sono passati a rasagilina alla dose di 1 o 2 mg/die (gruppo ad inizio tardivo). Pertanto, il gruppo ad inizio precoce ha ricevuto rasagilina per 72 settimane, mentre il gruppo a inizio tardivo è stato trattato con placebo per 36 settimane e con rasagilina per le successive 36.
Il presente studio è stato realizzato con questo tipo di disegno allo scopo di esaminare i potenziali effetti della rasagilina nel modificare il decorso della malattia.
A tal fine, sono stati arruolati 1176 pazienti tra i 30 e gli 80 anni di età, affetti da morbo di Parkinson la cui diagnosi doveva essere basata sulla presenza di almeno 2 dei 3 sintomi cardine della malattia (tremore a riposo, bradicinesia e rigidità); al momento dell’arruolamento i pazienti non dovevano essere in trattamento con altri farmaci antiparkinsoniani.
Le visite di controllo sono state effettuate al basale e alle settimane 4, 12, 24, 36, 42, 48, 54, 60, 66, e 72. Ad ogni visita, fatta eccezione per la visita 4, i soggetti sono stati valutati mediante la scala UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), la quale include una serie di sottoscale relative a funzione mentale, attività di vita quotidiana e funzioni motorie, con un range di valori compreso tra 0 e 176 dove un punteggio più alto è indice di maggiore gravità della malattia.

Risultati
Il gruppo di trattamento ad inizio precoce con rasagilina alla dose di 1 mg/die ha risposto a tutti gli end-point dell’analisi primaria. In questo gruppo sono stati osservati un minore incremento medio (± SE) dello score UPDRS tra la 12° e la 36° settimana rispetto al placebo (0,09±0,02 punti per settimana vs 0,14±0,01; p=0,01), un minore peggioramento dello score tra il basale e la 72° settimana rispetto al gruppo ad inizio ritardato (2,82±0,53 punti vs 4,52±0,56; p=0,02) e una non inferiorità tra i 2 gruppi rispetto al tasso di cambiamento nel punteggio dello score UPRSD tra la 48° e la 72° settimana (0,085±0,02 punti per settimana nel gruppo ad inizio precoce vs 0,085±0,02 nel gruppo ad inizio ritardato; p<0,001).
La rasagilina alla dose di 2 mg/die non ha risposto a nessuno dei 3 end-point, dal momento che il cambiamento dello score UPDRS dal basale alla 72° settimana non era significativamente differente tra i 2 gruppi (3,47±0,50 punti nel gruppo ad inizio precoce rispetto a 3,11±0,50 punti nel gruppo ad inizio ritardato; p=0,60).

Eventi avversi
In 1 solo soggetto trattato con rasagilina alla dose di 1 mg/die nel gruppo ad inizio precoce è stata osservata la formazione di un melanoma alla 72° settimana. Nessun soggetto ha mostrato reazioni alla tiramina o alla serotonina.

Safety nei trial clinici