Efficacia e sicurezza del tolvaptan nei pazienti con SIADH: dati di safety da due RCT (SALT-1 e SALT-2).

Paolo Morabito. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia. Università degli Studi di Messina

L’iponatremia rappresenta l’alterazione elettrolitica più frequente nella pratica clinica. L’alta prevalenza dell’iponatremia nei pazienti ospedalizzati riflette l’aumentata suscettibilità di tali pazienti ad alterazioni dell’omeostasi dei liquidi corporei.
Inoltre, è stato dimostrato che l’iponatremia è un fattore di rischio indipendente per l’incremento della mortalità, dall’insufficienza cardiaca congestizia alla tubercolosi e all’insufficienza epatica.
Il tolvaptan è un antagonista selettivo non peptidico dei recettori V2 dell’arginina-vasopressina (AVP). Questo farmaco, somministrato per via orale, è stato sviluppato per correggere l’iponatremia in pazienti affetti da varie patologie. Agisce quindi favorendo l’escrezione di acqua senza perdita di elettroliti, determinando un incremento della concentrazione plasmatica del sodio.

Sulla base di due RCT in doppio cieco controllati con placebo (SALT-1 e SALT-2), il tolvaptan è stato approvato nel 2008 negli USA dall’FDA per il trattamento dell’iponatremia euvolemica e ipervolemica e nel 2009 nell’Unione Europea dall’EMEA per il trattamento dell’iponatremia dovuta a SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone).
L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare se i principali risultati dei trial SALT (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatraemia) in una popolazione mista di diverse eziologie si può applicare anche al sottogruppo di pazienti affetti da SIADH dei due RCT (SALT-1 e SALT-2). In particolare, sono state valutate l’efficacia e la sicurezza del tolvaptan in questo sottogruppo di pazienti con iponatremia, includendo le risposte del paziente al SF-12 Health Survey somministrato prima e dopo 30 giorni di trattamento con tolvaptan o placebo.
Negli studi SALT-1 e SALT-2 sono stati identificati i pazienti con iponatremia e diagnosi di SIADH e poi sono stati randomizzati a ricevere placebo per via orale (n=52) o tolvaptan (n=58) 15 mg/die per via orale con aumento della dose a 30 mg/die e 60 mg/die, se necessario, in base alla concentrazione del sodio plasmatico.
Nei pazienti con SIADH, la correzione della concentrazione plasmatica del sodio si è dimostrata superiore in misura statisticamente significativa (p<0,0001) con tolvaptan rispetto a placebo sia nei primi 4 giorni di terapia che nell’arco dei 30 giorni della durata dello studio. Solo il 5,9% dei pazienti trattati con tolvaptan ha avuto una correzione dell’iponatremia eccessivamente rapida. Dopo la sospensione del tolvaptan, la concentrazione plasmatica del sodio è scesa a livelli simili a quelli osservati con il placebo.

Eventi avversi
I pazienti con SIADH nei trial SALT sono stati esposti a 1396 giorni-paziente (3,8 anni-paziente) di terapia con tolvaptan e 1425 giorni-paziente (3,9 anni-paziente) di terapia con placebo. Il profilo di eventi avversi potenzialmente correlato al farmaco è risultato relativamente simile tra i due gruppi in trattamento. Nei trial SALT, gli eventi avversi più comuni correlati al tolvaptan erano rappresentati da sete e secchezza delle fauci e si sono verificate rispettivamente in 9 (18%) ed 8 (16%) dei pazienti trattati con tolvaptan e in 5 (9%) e 6 (10%) di quelli esposti a placebo.
Gli eventi avversi potenzialmente correlati al farmaco, tra cui vertigini, vomito, ipotensione e nasofaringite, si sono verificati in percentuali lievemente superiori nel gruppo esposto a placebo.
Il trial è stato interrotto prima del completamento del periodo di trattamento di 30 giorni da 10 pazienti (19%) trattati con tolvaptan e da 16 (28%) esposti a placebo. L’interruzione è stata dovuta ad eventi avversi in 5 casi (10%) trattati con tolvaptan e 7 (12%) esposti a placebo.
Nessun paziente nel gruppo trattato con tolvaptan ha manifestato un evento avverso grave considerato dagli investigatori come correlato al farmaco in studio.
Nel gruppo esposto a placebo 4 pazienti hanno manifestato 6 eventi avversi gravi potenzialmente correlati al trattamento (rash, vomito, dispnea, edema periferico, incremento della creatinina e riduzione dell’ematocrito).
In questa popolazione di pazienti, sono stati riportati quattro decessi (1 nel gruppo trattato con tolvaptan e 3 in quello esposto a placebo). Nessun decesso è stato però considerato correlato al trattamento.
Su 51 pazienti trattati con tolvaptan, in tre (5,9%) si è verificata una correzione troppo rapida del livello plasmatico di sodio, ma non sono stati riportati segni neurologici suggestivi di demielinizzazione osmotica.
La durata della degenza ospedaliera non era stata designata come misura di outcome negli studi SALT, ma un’analisi post hoc di questa variabile è possibile perché il protocollo SALT aveva previsto un solo giorno di degenza ospedaliera al fine di raccogliere l’urina delle 24 ore dopo il primo giorno di trattamento con tolvaptan o placebo. La necessità di prolungare l’ospedalizzazione per tutto il periodo era a discrezione del singolo investigatore.
L’ospedalizzazione media nei pazienti con SIADH degli studi SALT-1 e SALT-2 era lievemente inferiore nei pazienti trattati con tolvaptan, ma tale differenza non è risultata statisticamente significativa: tolvaptan 4,98±6,61 giorni vs placebo 6,19±7,89 giorni (p=0,326).
Tuttavia, analizzando la severità dell’iponatremia sono state osservate differenze in base alla concentrazione iniziale di sodio plasmatico. I pazienti con iponatremia di grado lieve (definita come ≥130 mmol/l) hanno avuto una degenza più breve (tolvaptan 3±1,24 vs placebo 4,61±6,20; p=0,212) rispetto ai pazienti con iponatremia di grado severo (<130 mmol/l) (tolvaptan 6,40±8,39 giorni vs placebo 8±9,31 giorni; p=0,576).
Nonostante nessuna di tali analisi abbia raggiunto una significatività statistica, l’analisi del gruppo con SIADH diagnosticata dagli investigatori in combinazione con i pazienti classificati come ‘Altri’ (tutti i pazienti che non incontravano i criteri clinici per diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi) ha dimostrato una durata statisticamente inferiore nei pazienti trattati con tolvaptan nel gruppo con iponatremia di grado severo (tolvaptan 4,70±3,89 giorni vs placebo 8,40±9,67 giorni; p=0,045).

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• Rischi associati al tolvaptan

Safety nei trial clinici