Trattamento a lungo termine con saxagliptin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed insufficienza renale: dati di safety da un RCT

Marco Muscianisi e Alessandra Russo. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina

Il diabete è una delle principali cause di insufficienza renale cronica; le opzioni terapeutiche per i pazienti diabetici con questa condizione sono limitate. Il saxagliptin, un inibitore selettivo della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), è approvato come terapia aggiuntiva alla dieta ed all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
In questo studio l’obiettivo era quello di analizzare l’efficacia e la sicurezza del saxagliptin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed insufficienza renale.
Si tratta di uno studio in doppio cieco condotto su pazienti stratificati in base al grado di insufficienza renale (moderato, severo o insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi) all’inizio del trial.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere saxagliptin 2,5 mg una volta al giorno oppure placebo aggiunti ad altri farmaci antidiabetici in uso al basale, inclusa l’insulina.
Sono stati reclutati e monitorati per 52 settimane 170 pazienti adulti con emoglobina glicata pari a 7-11% e clearance della creatinina <50 ml/min o insufficienza renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD).
Questo studio ha valutato le modifiche della emoglobina glicata e della glicemia a digiuno.
I risultati hanno evidenziato una maggiore riduzione media aggiustata dell’emoglobina glicata nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto a quelli esposti a placebo, più marcata nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e severo, mentre non sono state osservate differenze tra i due gruppi per la categoria di pazienti con ESRD.
Inoltre, è stata riscontrata una maggiore diminuzione della glicemia a digiuno nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto a quelli esposti a placebo nelle categorie che presentavano insufficienza renale di grado moderato e severo. Tuttavia, nei pazienti con ESRD, i valori medi aggiustati di glicemia a digiuno aumentavano nei soggetti trattati con saxagliptin (soprattutto nelle prime 12 settimane), mentre diminuivano in quelli esposti a placebo.

Sicurezza e tollerabilità
Nel complesso, il saxagliptin è risultato generalmente ben tollerato nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e severo e nei soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale.
La percentuale di pazienti che hanno sperimentato ≥ 1 eventi avversi (inclusa l’ipoglicemia) e ≥ 1 evento avverso grave durante il periodo di 52 settimane è risultata simile nei pazienti trattati con saxagliptin (rispettivamente 75% e 27%) e in quelli esposti a placebo (71% e 28%). Vi sono state alcune differenze nella percentuale di pazienti con ≥ 1 evento avverso (esclusa l’ipoglicemia) in base allo stadio di insufficienza renale in cui si trovavano all’inizio dello studio: i tassi di incidenza per i gruppi trattati con saxagliptin e con placebo sono stati rispettivamente il 58% vs il 60% tra i pazienti con insufficienza renale di grado moderato, 83% vs 70% tra i soggetti con insufficienza renale di grado severo e 58% vs 70% tra quelli con ESRD.
Non vi è stato un chiaro pattern nell’incidenza di eventi avversi che hanno condotto all’interruzione del trattamento in studio tra le categorie di insufficienza renale al basale; l’incidenza è stata bassa in ogni categoria e gruppo di trattamento.
Nei pazienti che hanno manifestato gli eventi avversi riportati, la maggior parte degli eventi è stata classificata di grado moderato o lieve; nel gruppo trattato con saxagliptin i più frequenti erano rappresentati da infezioni del tratto urinario, ipertensione, dispnea ed anemia.
Episodi ipoglicemici si sono verificati in percentuali analoghe nei pazienti trattati con saxagliptin (132 eventi in 24 pazienti; 28%) e in quelli esposti a placebo (90 eventi in 25 pazienti; 29%).
Si sono verificati 16 eventi ipoglicemici confermati in 8 pazienti (9%) nel gruppo trattato con saxagliptin e 9 eventi in 4 pazienti (5%) nel gruppo esposto a placebo.
La maggior parte degli eventi ipoglicemici era di grado lieve, sebbene due episodi in due pazienti esposti a placebo sono stati considerati di grado severo. Nessun evento ipoglicemico ha richiesto assistenza medica. Si sono verificati 7 decessi (nessuno considerato correlato al trattamento) durante il periodo di 52 settimane: 3 tra i pazienti trattati con saxagliptin (morte improvvisa, arresto cardiaco, accidenti cerebrovascolari) e 4 tra i pazienti esposti a placebo (sepsi, insufficienza cardiaca e 2 morti improvvise).
Inoltre, 3 pazienti trattati con saxagliptin ed insulina hanno presentato una concentrazione di creatinina serica raddoppiata rispetto al basale durante le 52 settimane di trattamento.
Sono stati osservati anche spostamenti tra le categorie di insufficienza renale dal basale fino alla fine dello studio: 8 pazienti sono passati da insufficienza renale moderata a severa (4 su 18 trattati con saxagliptin, 4 su 23 esposti a placebo); 16 da insufficienza renale moderata a severa (6 su 45 trattati con saxagliptin, 10 su 42 esposti a placebo); 2 pazienti su 23 esposti a placebo sono passati da insufficienza renale di grado severo a ESRD.
Tra i pazienti con insufficienza renale moderata – severa, la velocità media di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) è diminuita lievemente dai valori basali a quelli rilevati alla cinquantaduesima settimana in entrambi i gruppi di trattamento; nei pazienti con ESRD in emodialisi, queste misure non sono rilevanti perché i risultati sono fortemente influenzati dalla durata della dialisi.
Nessun effetto farmacologico clinicamente rilevante è stato osservato attraverso i test ematochimici ed ematologici. Vi è stata una tendenza verso la riduzione della pressione sistolica e diastolica media dal basale alla fine delle 52 settimane nei pazienti trattati con saxagliptin (-6,6 e -2,7 mmHg rispettivamente) vs il gruppo esposto a placebo (2,1 e 0,7 mmHg rispettivamente), mentre non è stato osservato nessun altro cambiamento clinicamente rilevante per quanto riguarda i segni vitali, l’elettrocardiogramma, il body mass index oppure la circonferenza vita.
Rispetto al basale sono state osservate riduzioni lievemente più evidenti del peso corporeo medio alla cinquantaduesima settimana nel gruppo trattato con saxagliptin rispetto a quello esposto a placebo (-0,7 kg vs -0,1 kg).

Safety nei trial clinici